CÁC SẢN PHẨM TỰ NHIÊN TRONG LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH UNG THƯ (BÀI 2)
Đối với các liệu pháp miễn dịch ung thư hiện nay, hiệu quả của chúng chủ yếu phụ thuộc vào chức năng của T eff, đóng vai trò trung tâm trong tác dụng chống khối u của hệ thống miễn dịch. Tuy nhiên, sự tồn tại của vi môi trường ức chế miễn dịch khối u làm suy yếu các hoạt động của T eff. Do đó, hiểu biết sâu sắc về vi môi trường ức chế miễn dịch sẽ giúp tìm ra các yếu tố chính để nâng cao hiệu quả của liệu pháp miễn dịch ung thư. Và sự ức chế T eff gây ra bởi vi môi trường ức chế miễn dịch trong khối u có thể được kết luận thành ba khía cạnh chính: tính sinh miễn dịch kém, điểm kiểm tra miễn dịch, và các yếu tố ức chế miễn dịch và tế bào.
2.1.
Tính sinh miễn dịch kém
Cơ sở quan trọng nhất để hệ thống miễn dịch loại bỏ tế bào khối u là đủ tính sinh miễn dịch, chủ yếu phụ thuộc vào số lượng kháng nguyên đặc hiệu khối u (TSA) biểu hiện trên bề mặt tế bào khối u (Hình 2 B). Đó cũng là lý do đơn giản dẫn đến lợi ích lâm sàng hạn chế của liệu pháp miễn dịch ung thư đối với các khối u sinh miễn dịch kém (lạnh) so với các khối u sinh miễn dịch (nóng). TSA thường được gây ra bởi các đột biến đặc hiệu của khối u. Việc thiếu các đột biến kháng nguyên sẽ gây ra sự thiếu nhận biết của các tế bào T đối với các tế bào khối u.
Hơn nữa, các tế bào khối u cũng có thể ngăn chặn quá trình trình bày TSA trên bề mặt của tế bào khối u bằng cách hạn chế lớp phức hợp tương hợp mô chính (MHC) thông qua việc thay đổi một số yếu tố trong quy trình trình bày TSA, bao gồm proteasomes và các chất vận chuyển liên quan đến quá trình xử lý kháng nguyên (TAP), beta-2-microglobulin (B2M) hoặc MHC. Nếu thiếu đột biến kháng nguyên hoặc sự thay đổi trong quá trình trình diện kháng nguyên có thể dẫn đến tác dụng “không đạt mục tiêu” của liệu pháp miễn dịch ung thư dựa trên tế bào T.
2.2. Các điểm kiểm tra miễn dịch học
Mặc dù Teffs có thể nhận ra và liên kết với các tế bào khối u, các tế bào khối u vẫn có thể sử dụng các điểm kiểm tra miễn dịch (ICT) để tránh sự tấn công của T-effs (Hình 2 C). ICT là khía cạnh quan trọng khác của các tế bào khối u để làm gián đoạn chức năng của T-effs. Kháng nguyên tế bào lympho T gây độc tế bào-4 (CTLA-4) là điểm kiểm tra miễn dịch đầu tiên được khám phá trong các nghiên cứu trước đây và được đặt tên là “phanh” của các phản ứng T-effs. Ái lực giữa nó và các phân tử kích thích vũ trụ B7 cao hơn nhiều so với ái lực giữa CD28 và T- eff s, và do đó nó có thể chấm dứt hiệu quả sự hoạt hóa của T- eff s. Các điểm kiểm tra miễn dịch khác, tử vong theo chương trình 1 (PD-1) và phối tử thụ thể chết được lập trình 1 (PD-L1), cũng có thể ức chế hoạt động của Teffs đối với các tế bào khối u. Sự biểu hiện quá mức của PD-L1 trong các tế bào khối u cũng sẽ ảnh hưởng đến kết quả điều trị của liệu pháp miễn dịch. Và ngày càng có nhiều điểm kiểm tra miễn dịch, chẳng hạn như globulin miễn dịch tế bào T và vùng mucin chứa-3 (TIM-3), bộ suy giảm tế bào lympho B và T (BTLA), và các thụ thể giống như globulin miễn dịch tế bào giết người (KIRs) đã được báo cáo trong những năm này.
2.3. Các tế bào và yếu tố ức chế miễn dịch
Bên cạnh khả năng sinh miễn dịch kém và sự ức chế của ICTs, các tế bào và các yếu tố ức chế miễn dịch cũng hạn chế hiệu quả của liệu pháp miễn dịch ung thư (Hình 2 D). Tế bào ức chế miễn dịch chủ yếu bao gồm đại thực bào liên kết với khối u (TAM), tế bào ức chế có nguồn gốc từ dòng tủy (MDSC), tế bào T điều hòa (Tregs), tế bào đuôi gai (DC), tế bào T tiêu diệt tự nhiên (NKT), tế bào mast và tế bào lympho xâm nhập khối u (Hình 4). Và những tế bào này có thể tạo nên một mạng lưới ức chế miễn dịch thông qua việc tiết ra các yếu tố ức chế miễn dịch, chẳng hạn như IL-10, PGE2, và yếu tố tăng trưởng biến đổi- β (TGF- β). Bên cạnh đó, một số hợp chất trong TME cũng có thể gây ức chế miễn dịch, chẳng hạn như H +, NO và polyamine oxide.
Hình 3. Hiệu ứng chết tế bào miễn dịch (ICD) do các sản phẩm tự nhiên gây ra. Các sản phẩm tự nhiên (A. Capsaicin; B. Ginsenoside Rg3; C. Resveratrol; D. Quercetin: Alantolactone = 1: 4; E. Shikonin) gây ra hiệu ứng chết tế bào sinh miễn dịch (ICD) thông qua các mô hình phân tử liên quan đến tổn thương (DAMPs), bao gồm calreticulin (CRT), protein sốc nhiệt (HSP) và hộp nhóm 1 có tính di động cao (HMGB1), để tăng khả năng sinh miễn dịch của khối u và biến các tế bào khối u thành “vắc xin điều trị”.
Hình
4.
Saponin cải thiện hiệu quả điều trị của vắc xin ung thư như chất bổ trợ.
Tế bào khối u có thể tạo ra chế độ không phân hủy của tế bào mast thông qua việc tiết H +, NO, chondroitin sulfat, và các polyamine bị oxy hóa. Và chế độ này có thể làm cho các tế bào mast thúc đẩy sự phát triển của khối u và gây ra ức chế miễn dịch. Ngoài ra, histamine, TGF- β và IL-10 được tiết ra từ tế bào mast sẽ ức chế hoạt động của T eff s. Bên cạnh đó, các tế bào mast cũng có thể ảnh hưởng đến sự di chuyển và chức năng của các DC thông qua việc tiết ra PGE2, gián tiếp tăng cường ức chế miễn dịch của các khối u. Ngoài ra, MDSCs trong khối u cũng sẽ tiết ra TGF- β và IL-10 để ức chế các hoạt động của T eff.
Hơn nữa, các tế bào khối u cũng tiết ra chemokine có nguồn gốc từ đại thực bào, C – C motif chemokine 22 (CCL22), để tuyển mộ bạch cầu đơn nhân vào khối u và những tế bào đơn nhân này cuối cùng sẽ biệt hóa thành TAM dưới điều kiện của các yếu tố ức chế miễn dịch. TAM cũng là một phần quan trọng của các khối u rắn và gần 40% các tế bào không ác tính là TAM trong một số loại khối u. Các tế bào này sẽ biến đổi thành kiểu hình ức chế miễn dịch M2 dưới chức năng của các cytokine có nguồn gốc từ khối u, bao gồm yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), galectin-1, gangliosides, TGF- β, PGE2, và IL-10. Trong khi đó, IL-10, TGF-β, và VEGF sẽ ức chế quá trình trình diện kháng nguyên của các DC. Sau đó, IL-10 cũng có thể thu nhận Tregs, đây là yếu tố chính để duy trì khả năng chịu miễn dịch và Tregs sẽ tạo ra sự ly giải tế bào lympho Teffs thông qua một số cách như tiết ra TGF- β. Ngoài ra, IL-13 được tiết ra từ các NKT trong TME cũng sẽ thúc đẩy quá trình tiết TGF- β, do đó ức chế chức năng của Teffs.
Như đã đề cập ở trên, có thể kết luận rằng vi môi trường ức chế miễn dịch khối u là một mạng lưới phức tạp bên trong các vị trí khối u để giúp các tế bào khối u thoát khỏi sự nhận diện và tấn công của hệ thống miễn dịch, đặc biệt là đối với các khối u. Do đó, việc tìm ra các tác nhân hiệu quả để sửa chữa lại vi môi trường độc đáo này và kích hoạt lại chức năng của T-eff trở thành yếu tố then chốt cho liệu pháp miễn dịch ung thư. Các sản phẩm tự nhiên đã cho thấy tiềm năng to lớn trong việc tái tạo vi môi trường ức chế miễn dịch khối u để cải thiện kết quả điều trị của liệu pháp miễn dịch ung thư.
(Còn nữa)
Biên soạn: NGUYỄN LỰC
Lưu ý: Cần hỏi thầy thuốc về các bài thuốc và dược liệu trước khi sử dụng cho việc điều trị.
0 Bình luận